ART黄体支持规范化黄体支持与孕激素
中国医师协会生殖医学专业委员会第一届生殖医学基础培训会暨北医三院第十八届“生殖内分泌与辅助生殖技术新进展学习班”3月初在北京举行，北医三院迟洪滨教授在会上为大家讲解了“ART黄体支持规范化——黄体支持与孕激素补充共识”，本文为笔者参加学习班的学习笔记，跟大家一起分享。
讲者：北医三院迟洪滨教授
整理：潘书媛
一、ART黄体支持规范化引言月经黄体与妊娠黄体的生理特点
1.正常黄体功能是着床和成功受孕的必要条件；
2.正常黄体期孕酮分泌使子宫内膜由增生期向分泌期转化；
3.非妊娠周期黄体寿命是12-14天，如果没有LH信号，黄体不能正常形成，子宫内膜容受性受到影响；
4.着床后胚泡分泌HCG维持妊娠黄体，直至胎盘生成类固醇激素，至孕6—10周开始形成胎盘功能，开始取代黄体，分泌孕激素。
正常的孕酮水平（单位不同，标准值不同）
排卵期1ng/ml
黄体期5-20ng/ml
早孕期20-30ng/ml
中孕期50-ng/ml
晚孕期-ng/ml
黄体功能不全及其诊断标准
定义：年Jones首先提出黄体功能不全的概念，指月经生理周期异常，分泌期子宫内膜发育不良，与黄体发育不良或过早退化，导致孕激素分泌不足有关，也可能与子宫内膜对孕激素的敏感性有关。
诊断标准：黄体功能不全的临床诊断目前尚无统一准确的诊断标准（目前认为排卵后是第5天，第7天，第9天统一测定孕酮水平，其平均值小于15毫克/升为黄体功能不全）。
发病率
自然月经周期：3%-10%；超促排卵周期：%
黄体支持与孕激素补充的适应证
1.应用超促排卵方案进行IVE-ET助孕治疗，ET后内源性黄体功能不全；
2.自然周期FET,部分妇女存在自身黄体功能不全的可能；
3.促排卵周期FET，存在潜在的内源性黄体功能不全；
4.人工周期FET,使用外源性雌、孕激素完全替代黄体功能；
5.既往有复发性流产病史；
6.先兆流产。
黄体支持与孕激素补充的禁忌证
1.存在或怀疑发生动静脉血栓，有静脉炎、脑中风等既往病史患者应慎用；
2.乳腺恶性肿瘤或生殖器激素依赖性肿瘤有明确孕激素治疗禁忌证患者；
3.黄体酮过敏者。
二、ART黄体支持的常用药物目前应用于ART临床的黄体支持药物
孕激素：黄体支持的必需药物，以天然孕酮的研究及应用最为广泛。
雌激素：ART中黄体支持是否添加雌激素存在争议。
HCG：可以延长黄体寿命，促进黄体产生雌、孕激素，但会增加OHSS风险。
GnRHa：可能是改善妊娠率，种植率的LPS新方法。
年全球调研问卷指出黄体酮是黄体支持首选，其中82%周期单独使用黄体酮进行黄体支持，并且HCG不在单独使用于黄体支持。
IVF周期黄体支持黄体酮的有效性
1.黄体酮与安慰剂或不进行黄体支持比较得出，黄体酮能显著改善临床妊娠率；
2.黄体酮与HCG妊娠结局的比较得出，妊娠结局无差异，但HCG增加OHSS的风险；
3.对比单用黄体酮，与黄体酮+HCG没有显著性差异；
4.黄体酮已逐步取代HCG用于黄体支持。
美国生殖医学会声明：IVF周期应用黄体酮进行黄体支持，与安慰剂或不惊醒治疗相比，妊娠率更高;与HCG相比，应用孕酮进行黄体支持OHSS发生风险更低。
国内黄体支持与孕激素补充知识
HCG不再推荐作为ART促排卵中黄体支持的常规药物；
HCG可用于GnRHa扳机方案或特殊患者改良黄体支持方案的补充添加。
黄体支持中雌激素的添加存在争议
JACOB等研究发现长方案应用E+P黄体支持者较单用P者种植率和妊娠率高。
KRZYSZTOF扥比较了E2剂量0、2、6mg/d组有最好的临床结果。
EMAN等比较了单用P、P+E26mg/d阴道给药进行黄体支持的结果，P+阴道用E2组妊娠率最高，单用P组ET后7、10、13d的E2水平较低，在ET后7、10dE2有明显的下降，而口服和阴道给药两组E2水平接近。
添加雌激素是否影响妊娠结局需要进一步研究
黄体支持雌激素添加
黄体支持以孕激素为主，是否添加雌激素有很大争议；
不推荐自然妊娠的黄体支持中添加雌激素；
不推荐新鲜周期、自然周期FET黄体支持中添加雌激素。
黄体支持添加GnRHa
围着床期的鼠胚胎存在GnRHa受体的表达，在体外给予GnRHa孵化可以促进胚胎发育，但进一步增加GnRHa浓度则抑制生长。
关于GnRHa作为黄体支持的详细机理尚不清楚，但是猜测认为GnRHa可促进下丘脑垂体分泌LH作用于黄体，促进雌、孕激素的分泌，进而促进胚胎的种植发育。
另有假说认为GnRHa可以直接作用于子宫内膜上的GnRHa受体发挥作用。人类胚胎和内膜上都有GnRHa受体。
活产率和种植率作为研究终点
激动剂长方案或拮抗剂促排方案，n=
随机分为两组：
激动剂组：阴道黄体酮+GnRHa（ICSI后第6天注射0.1mg曲普璃林）
安慰剂组：阴道黄体酮+安慰剂
最终结果显示：激动剂长方案或拮抗剂方案，添加GnRHa可以显著提高种植率和活产率。
中国台湾，Hisao-FanKung，在ICSI幻阵黄体中期添加GnRHa的作用。
添加GnRHa后可以改善妊娠结局
亚组分析：基础FSH高和获卵数较少的患者有更多获益，显著改善妊娠结局。
激动剂长方案，ICSI-ET患者n=
A组：阴道黄体酮mg/day+1mgs.c.leuprolideacetate（ET后3天）
B组：阴道黄体酮mg/day+1mgs.c.leuprolideacetate（ET后3天，6天）
C组：阴道黄体酮mg/day
添加GnRHa有改善妊娠结局的趋势，但是统计学没有差异。
黄体支持添加GnRHa妊娠结局没有差异
前瞻随机研究，n=，主要结果为CPR,次要结果为持续妊娠率
随机分为两组
组1：阴道黄体酮+GnRHa（每天0.1mg皮下GnRHa至验孕日）
组2：阴道黄体酮+GnRHa（每天0.1mg皮下GnRHa至HCG停止）
添加GnRHa是否影响妊娠结局需要进一步研究
黄体支持GnRHa添加
目前GnRHa黄体支持的机理、机制尚不清楚；
添加GnRHa改善妊娠结局的临床研究文献数量和级别不够，原配更多RCT研究来证明。
三、ART黄体支持的用药选择取卵日开始黄体支持减少ET时宫缩
黄体支持起始的窗口期——不晚于移植日；
从取卵日开始至取卵后第三天都是黄体支持开始的理想时间，并且黄体支持起始于持续时间。
黄体支持起始时间
黄体支持持续时间
验孕日HCG阳性，继续黄体支持至ET后4—6周行早孕B超检查，确定宫内妊娠后可以逐步减量至妊娠10-12周停止黄体支持
不同黄体酮制剂的给药途径
口服给药
1.口服黄体酮生物利用度很低，代谢产物引起嗜睡、头晕等副作用；
2.地屈孕酮较口服黄体酮生物利用度高，缺乏ART中黄体支持的循证医学证据，肌肉注射；
3.有效，但不方便，局部疼痛，繁盛无菌性脑膜炎；
4.中国没有ART适应症。
直肠给药
不被广泛接受；仅有小型临床研究阴道给药
1.有效性与肌肉注射相当；血清药物水平低；
2.唯一可以替代肌注黄体酮的制剂；
3.雪诺同有ART黄体支持适应证。
使用阴道凝胶黄蓉体统能降低流产率，并且LPS使用阴道凝胶黄体酮活产率更高，所以阴道黄体酮凝胶有更好的患者满意度；
阴道黄体酮唯一可以替代肌注的制剂。
黄体支持支持的给药途径及黄体酮剂型的选择：
1.口服黄体酮不推荐单独使用；
2.肌注黄体荣价格便宜，使用普遍，但不良反应多，注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结，偶发局部无菌性脓肿；
3.使用阴道给药黄体酮具有子宫首过效应，故阴道黄体酮对子宫内膜的优化更佳。是唯一可以替代肌注黄体酮单独使用的制剂。
黄体支持疗效评估专家共识
黄体支持疗效评估
1.所有黄体支持方案认为给予的药物剂量已足够
2.不是所有黄体支持都会表现为血清孕酮升高
3.临床推荐检测血清和HCG水平以判断妊娠绒毛活性
4.超声检测胚胎发育情况
5.不需要检测血清孕酮水平及其变化
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