药师之友药物与临床两性霉素B治疗艾
洪仲思，陈奕伸，田琳，梁嘉碧，郑晓滨（医院，广东珠海）
目的：评价两性霉素B治疗艾滋病合并真菌感染的疗效及药品不良反应。方法：收集我院应用两性霉素B治疗艾滋病合并真菌感染的病例，评价总体疗效、患者致病菌分布和用药后清除率及不良反应。结果：共纳入患者89例，其中显效45例，好转32例，无效12例，有效率为86.5％。有76例找到或培养出真菌，其中64株被清除，12株未清除，总体清除率为84.2％。出现不良反应41例（46.1％），其中2例（2.2％）因严重肾功能损害更换用药，其余患者对症处理后均不影响治疗疗程。结论：两性霉素B治疗艾滋病合并真菌感染疗效确切，药品不良反应在可控制范围内。
艾滋病由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所致，病毒主要侵袭CDT+4淋巴细胞，导致人体细胞免疫功能缺陷，进而引起各种机会性感染和肿瘤。其中，真菌是住院艾滋病患者合并感染的首位病原体，常需抗真菌治疗。然而，艾滋病高效抗逆转录病毒治疗（HARRT）方案中的部分药物（如依非韦伦、奈韦拉平、齐多夫定）与使用最广的唑类抗真菌药物均通过细胞色素P同工酶代谢，同时应用会影响各自疗效。两性霉素B（AmphotericinB）是目前作用最强、抗菌谱最广的抗真菌药物之一，对新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属、念珠菌属等均敏感。虽因毒副反应大而限制了其临床应用，但其不通过细胞色素P同工酶代谢，因而用于艾滋病合并真菌感染不影响HARRT的疗效。且艾滋病患者一般经济情况不佳，唑类抗真菌药物价格昂贵，而两性霉素B价格相对低廉，因而其治疗艾滋病合并真菌感染有较高的临床价值。我院对89例艾滋病（艾滋病期）合并真菌感染患者应用两性霉素B抗真菌治疗，药品不良反应（ADR）经对症治疗后减轻，一般不影响继续治疗，可推荐谨慎应用。
1资料与方法
1.1研究对象
选择年1月－年6月于我院感染科住院，确诊为艾滋病（艾滋病期）合并真菌感染并使用两性霉素B治疗者89例，艾滋病史0～72个月，男性55例，女性34例。其中，肺部合并口腔真菌感染33例，肺部真菌感染合并真菌性脑膜炎13例，肺部合并食管真菌感染6例，单纯口腔真菌感染9例，单纯肺部真菌感染11例，隐球菌脑膜炎4例，口腔合并食管真菌感染5例，口腔合并消化道真菌感染8例。排除标准：妊娠和哺乳期妇女；基础肝、肾功能明显异常者；正在接受其他抗真菌药物治疗者；精神状态不能配合治疗者。医院医学伦理委员会审核通过，患者知情同意并签署知情同意书。
1.2诊断标准
艾滋病（艾滋病期）诊断标准：有流行病学史、HIV抗体阳性，CDT+4淋巴细胞计数＜μl－1。真菌感染诊断标准：有典型临床表现，感染部位发现病原体；血或脑脊液隐球菌乳胶凝集试验呈阳性可诊断为新型隐球菌感染。同时符合艾滋病及真菌感染诊断标准者可诊断为艾滋病合并真菌感染。
1.3病原学检查
考虑真菌感染者行血、痰、尿、粪、咽拭子、脑脊液、支气管镜等检查，有76例找到或培养出真菌；另13例为阴性，但根据病史、症状、体征及实验室与影像学检查可诊断为真菌感染。
1.4治疗方法
患者首次使用两性霉素B时按0.1mg/（kg·d）给药，此后根据耐受情况每日增加5～10mg至目标剂量0.5～0.7mg/（kg·d），疗程为14～28d。每日1次给药，用药前30min静脉滴注生理盐水ml，之后将两性霉素B加入生理盐水ml中，同时予地塞米松3～5mg减轻中毒反应，避光缓慢静脉滴注；另外，每日口服或者静脉补钾3g预防低钾血症。治疗期间密切观察患者症状、体征变化，有规律地测量体温，每周复查心电图，每3～5天复查一次血常规、尿常规、肝功能、肾功能及电解质。如患者情况稳定、耐受性较好，实验室检查周期可延长至7d，地塞米松用量减少至3mg/次。
1.5疗效及ADR评价
1.5.1抗菌药物疗效评价按原卫生部年颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》进行评价：（1）痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查4项全部恢复正常；（2）显效：病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常；（3）进步：病情有好转，但不明显；（4）无效：用药72h后病情无改善或加重。以痊愈+显效计算有效率。
考虑到艾滋病患者存在免疫缺陷，所有病例均合并细菌或病毒感染，症状、体征、实验室检查均无法完全恢复正常，无法按照上述原则评价疗效。因此，本研究以病原学检查结果为基础，结合其他3项，将疗效分为显效、好转和无效3种：（1）显效：临床症状消失或明显好转，病原学检查阳性者原感染部位未培养出原致病真菌；（2）好转：临床症状有好转，病原学检查阳性者原感染部位未培养出原致病真菌；（3）无效：临床症状无改善或加重，或原感染部位仍培养出原致病真菌。以显效+好转计算有效率。
1.5.2ADR评价对入选患者的住院病历进行回顾性分析，收集治疗期间的症状、体征、实验室检查及辅助检查结果，记录ADR。
1.6统计学方法
采用SPSS13.0软件进行统计学分析。组间比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1总体疗效
89例入选患者中，显效45例，好转32例，无效12例，有效率为86.5％。总体疗效见表1。
2.2病原学检查结果及清除率
89例患者中，有76例找到或培养出真菌，另13例为阴性。所分离出的76株真菌中，有64株被清除，12株未清除，总体清除率为84.2％，其中新型隐球菌的清除率较低，由其引起的真菌性脑膜炎治疗有效率也较低。患者致病菌分布及用药
后清除率见表2。
2.3主要ADR
89例患者中，有48例在用药过程中未出现明显ADR，其余41例（占46.1％）均出现ADR，以低钾血症、肝肾功能损害、血液系统毒性居多。经对症处理后，患者多能恢复，完成治疗疗程；仅2例因严重肾功能损害需停药，更换其他抗真菌药物。用药过程中出现的ADR见表3。
3讨论
HIV感染大流行是人类在21世纪所面临的重大健康挑战，至年末，全球感染HIV患者高达0万，其中万为新感染患者。机会性感染是艾滋病自然病程中致死、致残的主要原因，前5位病因分别是结核、口腔真菌感染、真菌感染性腹泻、皮肤真菌感染及肺部真菌感染。可见，真菌是除结核外艾滋病机会性感染的最主要病原体，有效治疗真菌感染将大大降低艾滋病死亡率。HARRT可减轻病毒负荷，恢复免疫功能，抗真菌药物可直接杀灭真菌，二者在艾滋病合并真菌感染治疗中的作用均不可或缺。然而，常用的唑类抗真菌药物与HARRT方案中的部分药物均通过细胞色素P同工酶代谢，两者合用时可能发生相互作用而影响各自的疗效，且增高ADR发生率。刘百义医院年张艾滋病处方，发现抽查的合并真菌感染用药的处方中有张与抗艾滋病病毒药物存在潜在药物相互作用，占抽查处方的14.02％。而两性霉素B为多烯类抗真菌药物，不通过细胞色素P同工酶代谢。该药通过与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合，损伤细胞膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏细胞的正常代谢从而抑制其生长，对新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属、念珠菌属等均敏感，甚少出现耐药；缺点是毒副作用较大。
本研究结果显示，89例患者治疗后的总体有效率达86.5％，病原体清除率也高达84.2％。其中，白假丝酵母菌的清除率达89.1％，而文献报道氟康唑对HIV相关性白假丝酵母菌感染的清除率仅为81.3％。但该药对新型隐球菌脑膜炎的疗效较差，4例患者仅1例治愈，病原体清除率仅为25.0％；有1例好转，后经联合用药最终达到病原体清除；其余2例最终死亡，死亡率为50.0％。全球每年因HIV相关性隐球菌脑膜炎死亡的人数约60万，该病症在非洲地区占HIV感染死亡原因的10％～20％，是艾滋病患者死亡的重要原因。有研究提示，两性霉素B联合伏立康唑治疗HIV相关性隐球菌脑膜炎的疗效优于两性霉素B联合5-氟胞嘧啶/氟康唑，前者治疗10周时的死亡率为29.0％。因此，对于艾滋病合并隐球菌脑膜炎的治疗，宜选择两性霉素B联合伏立康唑。
本研究89例患者中，有41例出现ADR，占46.1％。其中，低钾血症28.1％，肾功能损害21.3％，发热18.0％，与国外文献报道数据相仿。这些ADR经对症治疗后均可缓解，有2例出现急性肾衰竭患者停药后亦可自行恢复，未出现不可逆性损伤；所有患者均未出现致命性的ADR。提示只要加强监护、密切监测相关指标，两性霉素B在临床上的使用相对安全。本研究不足之处在于纳入病例数较少，且未设对照组。医院收治患者数，后者则是出于伦理考虑。下一步可考虑进行多中心前瞻性研究，并在充分保障受试者权利的前提下设置使用其他类抗真菌药治疗的对照组，以使试验结果更加准确。
综上所述，两性霉素B治疗艾滋病合并真菌感染效果确切、不影响HARRT的疗效、ADR可控，可作为临床治疗艾滋病合并真菌感染的经验性用药。但对于艾滋病隐球菌脑膜炎则效果不佳，宜联合唑类抗真菌药治疗。
参考文献
略
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