文献讲评之二甲强龙注射剂污染造成真菌
跟着葛主任学习了很多暴发调查的案例和文献，对暴发的调查思路越来越熟悉了，但是如何从貌似散发的感染病例中发现问题，进而尽早地发现暴发的迹象，却是个难题。
此次葛主任推荐的暴发调查文献，就是展现了卫生部门与CDC如何从蛛丝马迹中发现问题，寻根溯源，发现了药品污染这个根因。
甲强龙注射剂污染造成真菌感染暴发调查
作者：葛茂军整理：拙凌（SIFIC版主）
事件背景
年9月18日田纳西州卫生部门接到报告：一名56岁病人患曲霉菌性脑膜炎。该病人没有真菌性脑膜炎的高危因素。46天前曾在日间手术中心接受硬膜下糖皮质激素注射治疗。
年9月25日田纳西州卫生部门与CDC合作，发现在同一家日间手术中心接受治疗的病人中有7例脑膜炎患者。这些患者临床表现相似，脑脊液培养阴性，仅表现CSF细胞增多。有4例病人表现为循环后中风。这些病人均接受NECC公司生产的甲强龙注射治疗。NECC公司开展调查，问题药品主要集中在3个批次上。
年9月26日北卡罗来纳州卫生部门向CDC报告1起与田纳西州病人相似的病例。该病人接受过上述3个批次中的甲强龙注射治疗。在9月28日出现循环后中风。NECC公司开始召回以上3个批次药品，整理使用机构清单。未使用的药品交FDA。
年9月28日州和当地卫生部门、联合诊疗机构开始对暴露病人进行追溯和调查。
流行病学调查
1.病例定义：
使用过3个批号中任何一个药物；
接受硬膜下注射或脊柱旁注射后出现不明原因脑膜炎；或可能有脑膜炎引起的循环后中风；
在注射部位或部位旁边，临床医生诊断脊柱骨髓炎或脊柱旁组织脓肿或原因不明的感染；
外周关节注射后，临床医生诊断骨髓炎或原有炎性关节炎加重。
2.微生物学调查：
所有病例标本送CDC检测。
调查结果
整个调查期间完成超过例病例调查，最长潜伏期超过8个月。
（具体信息见表1；时间序列见图1；各州分布见表2）
表1甲强龙污染致真菌感染患者信息
图1甲强龙污染致真菌感染诊断时间序列图
表2全国感染病例分布数据
年10月4日FDA在未开封使用的药品中找到真菌证据。
年10月18日FDACDC宣布3个批次药品被环境真菌污染。（见表3）
0810：嘴突脐孢子菌，红酵母菌、根霉、枝孢子菌
0629：嘴突脐孢子菌
0521：拟青霉菌
表3污染批次相关感染发病率
分析
调查中不足：
1.缺少使用每个批次病人的具体数据，发生问题的诊疗机构不会记录每个病人使用的药品批号；
2.病例设定时间是召回前4天使用的。每家诊疗机构是否会贯彻？
3.症状发生时间存在回顾偏倚
4.真菌感染的诊断方法上存在限制。
优点：
1.反应迅速
2.暴发第一周收集的数据显示许多病人表现为轻度-中度，一般不会去看急诊；
3.传统诊断方法阳性率低，临床医生不会考虑到霉菌性脑膜炎；
4.初起的9个病例预后不好。后期引起重视后，各医疗机构早发现，早治疗，减少不良后果。
反思
人非圣贤，孰能无过。生产环节中产生的差错引起临床病人的痛苦。历时一个月的初步调查，病人数量巨大，分布广泛。花费精力、财力巨大。
从第一个病例报告到启动召回用了8天时间，其中多个政府部门协作，凸显效率。
文献思考：
1.发现医院为什么会报告CDC?中国会这样吗？
2.9月18日报告一个初始病例，也可能是散发病例。CDC需要引起重视吗？如果当时CDC没有介入的话，后期不良事件报告会越来越多，病人不能及早发现，往往诊断延误治疗延误，造成的不良后果远比现有事实更严重。社会危害更大。
3.医院药剂科要求上报药品不良事件，有多少医生会去执行？一旦出现这种药品质量问题，医院就会发生中断，最后只能扩大调查范围。这样付出的代价更大。
4.此案例大多发生日间医疗机构、诊所。如果在中国，这些机构发生问题该向谁报告，会报告吗？
文章来源：Smith,R.M.,etal.().Fungalinfectionsassociatedwithcontaminatedmethylprednisoloneinjections.NEnglJMed(17):-.
[本文仅代表作者个人观点，文责自负]
图文编辑：小小牧童
审稿：孙庆芬赵静
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