静脉血栓合并结核性胸膜炎患者华法林个体化
华法林由S-对映体和R-对映体组成，S-对映体的抗凝活性强于R-对映体。S-对映体85%以上经CYP2C9代谢为无活性的6和7-羟基化产物。CYP2C9常见的基因多态性CYP2C9*3可导致酶的活性降低80%，因此携带CYP2C9*3的患者，需要华法林剂量较野生型患者低。CYP2C9基因多态性可解释12%（4%-20%）的华法林剂量差异。
VKORC1基因编码的维生素K氧化还原酶C1是华法林的作用靶点，华法林通过抑制维生素K氧化还原酶C1的活性，阻断维生素K由氧化型生成还原型，阻止了维生素K依赖性凝血因子的活化，从而达到抗凝的目的。VKORC1启动子区域的-G等位基因可增强启动子的活性，携带G等位基因较A等位基因的患者需要更高的华法林剂量。VKORC1基因多态性可解释约27%（15%-40%）华法林剂量差异。
案例分析01初始诊断及治疗基本信息：患者女，68岁，身高cm，体重43kg，体重指18.86kg/m2。
主诉：因“咳嗽、咳痰、气促、发热2月”于年1月12日入院。
入院诊断：胸膜积液待查：结核性？
初始治疗方案
辅助检查（.1.13~.1.19）
.1.13凝血检查示：PT13.2秒，INR1.14，APTT34.8，TT14.7秒Fib5.16↑g/L，D-D（比浊法）ng/ml。
.1.15胸水常规示：颜色（淡黄），透明度（微浑），有核细胞计数^6/L，间皮细胞0.06，淋巴细胞0.73，中性细胞0.21，李凡他试验（阳性）。
.1.16胸腔镜活检示：（右侧胸壁组织）送检组织示肉芽肿性炎伴坏死，符合结核。
.1.18胸片示：双上肺陈旧性肺结核，右下肺感染并右侧胸腔少量积液。
.1.18凝血检查显示：PT12.4秒，INR1.08，APTT39.0秒，TT13.8秒Fib（clauss）5.76g/L，D-D（比浊法）ng/ml。
.1.19双下肢血管彩超：右侧股总静脉瓣下及右侧右侧小腿间静脉血栓形成。
修正诊断（.1.19）
右侧结核性胸膜炎；右侧股总静脉瓣下及右侧小腿肌间静脉血栓形成。
治疗药物调整
.1.17加用注射用尿激酶20万单位，胸腔注入qd。
.1.18加用异烟肼片（0.3gpoqd）、利福平胶囊（0.45gpoqd）、盐酸乙胺丁醇片（0.75gpoqd）、吡嗪酰胺片（1gpoqd）。
.1.20加用雷贝拉唑钠肠溶片（20mgpoqd）、阿托伐他汀钙片（20mgpoqd）、华法林钠片（2.5mgpoqd）、低分子量肝素钙注射液（IUihq12h）。
.1.22咳嗽、咳痰、气促较前明显缓解，INR1.53。
.1.24偶有咳嗽咳痰，咳白色泡沫痰，未诉特殊不适，INR1.50。
02基于药物基因的个体化治疗由于患者使用华法林治疗INR并没有达标，临床药师开始参与抗凝治疗方案，临床药物建议进行华法林药物基因检查，根据检测结果结合患者的合并用药情况计算华法林的维持剂量。
基因检测结果
检测结果表明，该受检患者CYP2C9酶活性表达正常，华法林经肝脏代谢能力正常，VKORC1酶活性表达降低，对华法林敏感性增加。
合并用药情况
结合患者存在下述合并用药情况：异烟肼片0.3gQD、盐酸左氧氟沙星注射液0.5g静滴QD、利福平胶囊0.45gqd。异烟肼、左氧氟沙星均可使华法林抗凝作用增强，凝血酶原时间延长；而利福平会降低华法林抗凝作用（参见年《华法林抗凝治疗的中国专家共识》，如下图）。
用药建议
（1）停用左氧氟沙星。
（2）FDA批准的华法林说明书对该基因型患者推荐的起始剂量为3~4mg/d，华法林可使用理论维持剂量3.0mgpoqd，由于华法林效应同时受合并疾病、脏器功能、合并用药和饮食结构等影响，因此患者在合并用药、饮食或疾病变化时，应及时监测INR并调整剂量。
（3）华法林抗凝治疗期间为了维持华法林抗凝疗效的稳定，需要保持饮食结构的相对平衡，服药期间不要随意调换蔬菜的种类和数量。
注：能降低药效的食品包括酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、动物内脏（尤其是肝脏）、海藻类、绿叶蔬菜（尤其是菠菜、香菜、韭菜、圆白菜）等。能增强药效的食品包括鱼油、葡萄柚、芒果、木瓜等。
03转归.1.27患者无特殊不适，凝血功能INR2.4。
.1.29患者无特殊不适，凝血功能INR2.65。
.1.30患者病情平稳，出院。
出院带药：华法林钠片（3.0mgpoqd）、异烟肼片（0.3gpoqd）、利福平胶囊（0.45gpoqd））、吡嗪酰胺片（1.0gpoqd））、乙胺丁醇片（0.75gpoqd））、阿托伐他汀钙片（10mgpoqd）、门冬氨酸鸟氨酸颗粒剂（3gpotid）。
小结华法林用药个体差异较大，患者年龄、体重、CYP2C9和VKORC1基因多态性、合并用药、饮食等都会影响华法林疗效，因此在处方华法林时对患者进行相关基因型的筛查，可以帮助医生更合理地使用华法林，对临床抗凝治疗也有积极的作用。
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