374中国实体器官移植受者侵袭性真菌
一、前言
侵袭性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)是指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。在实体器官移植(SOT)受者中，IFD已成为致病和死亡的重要原因。年，中华医学会器官移植学分会结合我国移植受者的临床特点，参考国内外相关指南，制订了《实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南》。近年来，随着诊断和治疗水平不断提高，在SOT受者的皿预防、评估和治疗方面，均取得巨大进步。然而由于新型免疫抑制剂及更新的预防策略的应用，SOT后真菌感染模式已发生显著变化，真菌的耐药性出现，标准化抗真菌治疗效果不明显，大大增加了临床治疗难度，严重影响了IFD患者的预后。
在本版指南中，“侵袭性真菌病”的概念代替了此前的“侵袭性真菌感染(IFI)”。
二、指南参照的推荐级别/证据水平标准
本指南按照“推荐分级的评估、制定与评价(GRADE)”系统对证据等级和推荐意见强度进行分级。(一)证据等级
(1)高：以A表示，表明未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度；(2)中：以B表示，表明未来研究可能对现有疗效评估有重要影响，可能改变评价结果的可信度；(3)低：以C表示，表明未来研究很有可能对现有疗效评估有重要影响，改变评价结果可信度的可能性较大；(4)极低：以D表示，表明任何疗效的评估都很不确定。(二)推荐强度(1)强推荐：以1表示，明确显示干预措施利大于弊或弊大于利；(2)弱推荐：以2表示，利弊不确定，或干预的效果不明显。三、SOT受者IFD的流行病学特点
(一)SOT受者发生IFD的重要致病菌、发病率及死亡室
(二)SOT患者发生IFD的危险因素
SOT受者移植术后长期大剂量免疫抑制剂的应用是发生IFD的高危因素。除此之外，尚包括移植相关的医疗技术、环境和不同移植器官受者群的特殊危险因素(表2)。
四、SOT受者IFD的诊断
(一)诊断标准：
(二)诊断方法：结合SOT受者的特殊性，SOT受者IFD菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢。具体诊断依据见表3。1．确诊：
（1）深部组织真菌感染。①霉菌：相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿)，在针吸或活检取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌)；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。②酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和(或)假菌丝；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织)，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检(印度墨汁或黏蛋白卡红染色)发现隐球菌或抗原反应呈阳性。③肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子茵包囊、滋养体或囊内小体。
(2)真菌血症。①血液真菌培养出现或获得霉菌(不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属)、念珠菌或其他酵母菌阳性。②同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。
2.临床诊断：至少符合一项宿主因素，一项临床标准和一项微生物学标准。
3.拟诊：至少符合一项宿主因素，一项临床标准，缺乏微生物学标准。
4.未确定：至少符合一项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。
推荐意见：
1.确诊IFD需要得到来自正常无菌部位或感染部位标本培养出的微生物学证据(1-B)。
2.血培养酵母茵或酵母样菌(毛孢子菌属和镰刀菌属)结果阳性，可以考虑诊断ⅢD(1-B)。
3.鉴别真菌菌株的种类对于选择抗真菌治疗方案，预测受者预后至关重要(1-A)。4.支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖抗原检测可用于侵袭性曲霉病的诊断，在条件允许时应尽量检测(1-B)。5.怀疑侵袭性肺曲霉病时，推荐做高分辨率胸部CT，其敏感度高于胸片(1-B)。6.血清或脑脊液隐球菌抗原检测和血、尿培养阳性是隐球菌感染的主要确诊手段(1-B)。7.检测隐球菌感染，磁共振(MRI)的敏感度高于CT(1-B)。五、SOT受者IFD的预防鉴于SOT受者的免疫功能低下状态，一旦发生IFD，病情进展迅速，不但影响移植物功能，还可严重威胁受者的生命。为降低IFD的发病率和病死率，对SOT受者采取合理的预防措施，达到保护移植物良好功能和受者长期存活的目的，同时还可以节省医疗费用。
(一)一般预防
(二)靶向预防
推荐意见：8．作为预防手段，比应用抗真菌药物更有效的是优化手术步骤、制订合适的免疫抑制策略及环境控制等(1-C)。
9．中国公民逝世后器官捐献供肾移植受者常规应用抗真菌药物进行预防治疗，包括采用复方磺胺甲嗯唑预防卡氏肺囊虫性肺炎(1-A)。10．对于存在高危因素的肝移植受者，应使用抗真菌药物进行预防，推荐用药包括米卡芬净(1-B)、卡泊芬净(1-B)、两性霉素B脂质体Ⅳ(1-B)。11.对于胰腺移植受者，应用氟康唑预防侵袭性真菌感染(1-C)。12．所有肠移植受者应用氟康唑预防侵袭性真菌感染(1-C)，高危患者应用两性霉素B脂质体Ⅳ(1-C)、卡泊芬净(1-C)、米卡芬净(1-C)预防侵袭性真菌感染。13．肺和心肺联合移植受者应用雾化两性霉素B脂质体预防侵袭性真菌感染(1-B)。14．心脏移植受者应用伊曲康唑预防侵袭性真菌感染(1-B)。
六、SOT受者并发IFD的治疗
SOT受者发生IFD时，多数处于免疫功能低下和危重状态，治疗中应根据移植器官特点选择治疗方案。
（一）治疗策略
1.拟诊治疗：又称经验治疗。
2.临床诊断治疗：又称先发治疗，针对临床有宿主因素、环境因素或临床特点的高危移植受者进行连续监测，发现阳性结果立即开始抗真菌治疗。
3.确诊治疗：又称目标治疗，是针对明确的真菌种类选择抗真菌药物进行特异性抗真菌治疗。
4.加强治疗：严重肺部真菌病常可危及受者的生命，需加强治疗。
（二）抗真菌治疗药物
推荐意见：
15.侵袭性念珠菌病
（1）念珠菌血症：①非中性粒细胞减少火灾，强烈推荐使用棘白菌素类药物进行初始治疗（卡泊芬净：负荷剂量70mg，50mg/d）米卡芬净：mg/d)((1-A)，也可考虑使用两性霉素B脂质体，尤其是肾移植受者，不过要考虑其肾毒性（1-C）。②对于病情不重、没有氟康唑耐药株出现的非中性粒细胞减少患者，可以选择氟康唑（静脉注射或口服，负荷剂量mg或12mg/kg，mg/d或6mg·kg-1·d-1)作为棘白菌素类药物的替代治疗（1-A）。③SOT受者不常出现中性粒细胞减少，在这类患者中，一旦出现念珠菌血症，需要强制使用棘白菌素类药物或两性霉素B脂质体进行治疗（1-B）。④必须每天至少进行1次血培养，结果为阴性，才能确认念珠菌血症治愈（1-C）。⑤单纯念珠菌血症，确认治愈后再治疗14d，对于病情复杂的患者，则需要更长的时间（1-C）。
（2）尿路感染：①出现无症状念珠菌菌尿症，不推荐使用抗真菌药治疗，除非是发展为播散性疾病的高危患者，包括中性粒细胞减少、极低体重儿（g）或患者接受泌尿系统手术（1-C）。②如菌株对氟康唑敏感，强烈推荐应用氟康唑（mg/d或3mg·kg-1·d-1）治疗2周（1-B）；如氟康唑耐药，则推荐多烯类（或者利害口服5-氟胞嘧啶）作为治疗用药（1-C）。③不推荐应用棘白菌素类治疗（1-C）。
（3）肺移植出现吻合口气管支气管念珠菌感染的患者，推荐使用雾化两性霉素B脂质体25mg，每周3次，同时反复使用支气管窥镜清除杂物（1-C）。
（4）念珠菌心内膜炎患者，无论是原发还是人工瓣膜，均推荐1周内（甚至更早）进行手术治疗（1-B）。
（5）眼部念珠菌感染，尚没有菌株药物敏感试验结果时，推荐应用两性霉素B脂质体单药或联合5-氟胞嘧啶治疗，不推荐棘白菌素类（1B）；如敏感患者推荐使用氟康唑或伏立康唑（1B）；若感染累及玻璃体，则应在全身系统治疗的基础上行玻璃体切除术或玻璃体内注射两性霉素B（1B）。
16.侵袭性曲霉病
（1）对于SOT受者，在高度可疑侵袭性曲霉病时，应早期进行抗真菌治疗（1-C）。
（2）根据不同的移植种类、受者的情况、曲霉菌类型及所使用的免疫抑制剂，抗菌治疗应高度个体化（1-C）。
（3）推荐伏立康唑（4mg·kg-1·12h-1，负荷剂量6mg/kg；或mg/12h口服，负荷剂量mg/12h口服）或两性霉素B脂质体（3mg·kg-1·d-1）作为初始治疗（1-C）。
（4）对于病情危重的患者，推荐伏立康唑注射给药，以保证生物利用度；对于肾功能受损或病情稳定的患者，可口服给药，并推荐监测血浆浓度在2～4mg/L(1-B)。用药过程中注意肝毒性的监测，尤其是肝移植者，并注意其与免疫抑制剂的相互作用（1-C）。
（5）如患者无法用伏立康唑（如肝毒性、严重的药物相互作用、无法耐受及对三唑类过敏等），则推荐使用两性霉素B脂质体（1-C）。
（6）如果病情严重（肺炎或播散性疾病），在保证伏立康唑有效浓度的基础上，可选用福利康唑甲卡泊芬净联合治疗（1-C）。
（7）对于单药初始治疗失败的患者，强烈推荐采用抗真菌药物联合治疗（1-C）。
（8）应根据临床表现和高解析度增强CT定期监测治疗效果（1-C）。
17.侵袭性隐球菌病
（1）对于脑膜炎、播散性疾病或扩散性肺浸润、急性呼吸衰竭：①诱导治疗。两性霉素B脂质体3～4mg·kg-1·d-1(1-B）；②巩固治疗。氟康唑～mg/d，8周(1-B)。③维持治疗。氟康唑mg/d，6～12个月（1-B）。
（2）对于局灶性肺部感染或无症状患者偶然发现的肺部感染：推荐应用氟mg/d(6mg·kg-1·d-1)治疗，疗程6～12个月。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国实体器官移植受者侵袭性真菌病临床诊治指南(版)》编写〕
（本指南刊登于《中华器官移植杂志》年第5、6期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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