罕见病诊疗指南年版丨进行
进行性家族性肝内胆汁淤积症
概述
进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）是一组常染色体隐性遗传性疾病，因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。根据其致病基因不同，该疾病分为3型，包括PFIC-1型、PFIC-2型和PFIC-3型。
病因和流行病学
该病是一类常染色体隐性遗传疾病，存在基因突变。根据致病基因不同，PFIC主要分为3型，PFIC-1型由ATP8B1基因突变引起，ATP8B1位于常染色体18q21-22，该基因编码的P型ATP酶-FIC1缺陷，FIC1蛋白位于肝细胞毛细胆管膜，它负责调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷脂，其功能异常可间接干扰胆管胆汁酸分泌。PFIC-2型由ABCB11突变引起，ABCB11基因位于常染色体2q24，该基因编码胆盐排泄泵蛋白（bilesaltexportpump，BSEP），该蛋白是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属ABC转运蛋白家族成员，BSEP蛋白缺陷导致胆盐分泌减低，胆流减少，从而肝细胞内胆盐积聚，造成损伤。PFIC-3型由ABCB4基因突变引起，编码多药耐药糖蛋白（MDR3）。MDR3糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其功能产物磷脂酰胆碱转出酶调节磷脂从双分子层向外移动，是磷脂转运器。其缺陷导致胆固醇结晶，胆汁结石形成增加，阻塞小胆道。PFIC-1和PFIC-2型发病率1/～1/，发病与性别无关。文献报道10％～15％儿童胆汁淤积性疾病归因于PFIC，10％～15％儿童肝移植归因于PFIC。
临床表现
黄疸和皮肤瘙痒是PFIC典型临床表现。其他有身材矮小、青春期发育落后等发育迟缓表现，胆囊结石，脂肪吸收障碍所致的脂肪泻，肝脾肿大以及脂溶性维生素缺乏所致佝偻病、骨龄延迟、干眼症、凝血障碍和神经肌肉病变等症状。患儿亦可以出现视觉及听力异常，出现烦躁、嗜睡及注意力不集中等改变。晚期可出现门静脉高压症和肝脏肿瘤等。三型PFIC临床表现各有其特点，水样腹泻是PFIC-1型常见肝外表现，此外有胰腺炎和听力减退等表现。PFIC-2型初始表现更为严重，进展更快，发病1年内可迅速发生肝衰竭，甚至肝癌。PFIC-3型呈慢性和进行性，常在儿童晚期和青少年发生肝硬化，极少出现新生儿胆汁淤积。
辅助检查
1.实验室检查
PFIC三型表现为血结合胆红素、碱性磷酸酶及胆酸等不同程度增高，血胆固醇多正常，PFIC-3型有血GGT增高。而PFIC-1型和PFIC-2型实验室检查血清GGT活性和胆固醇值基本正常，胆汁酸明显升高。PFIC-3型患者血胆固醇正常。血GGT持续升高有助于鉴别PFIC-3与PFIC-1、PFIC-2。PFIC-2患者可发生血转氨酶和血清中甲胎蛋白（AFP）比例较PFIC-1高。
2.影像学检查
MRCP或腹部超声等观察肝内外胆管，PFIC一般无肝内外胆管改变。
3.病理学检查
PFIC病理学改变如下：PFIC-1型肝组织最特征表现为电镜下促颗粒状胆汁，称为“Bylerbile”。部分肝细胞可按管状模式排列，形成腺泡样假玫瑰花结。其他非特异性表现：肝细胞空泡变形、轻微炎性细胞浸润、毛细胆管内胆汁淤积、汇管区轻微小管增生和纤维化等。肝巨细胞形成不明显。PFIC-2型肝组织病理特征性的表现在于明显的肝巨细胞的形成，电镜下胆汁呈细丝状、细颗粒状或无定形状，微绒毛缺失。BSEP免疫组化染色可显示该蛋白表达的缺乏或明显下降。PFIC-3型肝组织的病理改变类似于肝外胆道闭锁者肝脏，有胆管增生和纤维化两个突出表现。增生的胆管被认为是真正的胆管，而不是PFIC-1者肝细胞的胆管上皮细胞化生；纤维化轻重程度不一，可以仅仅是汇管区的纤维化，也可以是整个肝组织的广泛纤维化，疾病晚期则表现为胆汁性肝硬化。胆汁淤积程度不一，肝细胞、毛细胆管、各级胆管均可受累。MDR3蛋白免疫组化染色可以显示该蛋白在肝脏组织的表达情况。
4.基因检测
应用DNA测序检测ATP8B1、ABCB11、ABCB4基因外显子，必要时可采用RT-PCR和测序检测非编码序列和内含子的突变以及剪接错误，或者进行全基因测序。
诊断
PFIC的诊断依靠临床表现、血生化、胆汁成分分析、肝组织病理学检查以及基因检测等综合判断，并需要排除其他原因所致的胆汁淤积性肝病。
鉴别诊断
1.良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC）
与PFIC相似，病因与ATP8B1和ABCB11基因突变有关，不同之处在于，BRIC突变发生在相对非保守区段，仅可导致FIC1蛋白功能部分失活，故BRIC多发生在成人期，临床表现为间断性胆汁淤积发作，预后良好。
2.妊娠肝内胆汁淤积症（intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP）
病因与ATP8B1和ABCB11基因杂合子突变有关。发病年龄在妊娠后半期，分娩后可完全缓解，口服避孕药后可发生。
3.Alagille综合征
致病基因JAG1位于染色体20p12。临床表现为黄疸、生长迟滞和心血管症状等。可出现面部畸形，包括宽鼻梁、三角形脸和眼深凹，眼部后胚胎环。慢性胆汁淤积可伴有血清胆红素、GGT和碱性磷酸酶升高。
4.其他
ABCB11突变也可发生在以下疾病：良性复发性肝内胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、新生儿一过性胆汁淤积等。MDR3突变也可发生在以下疾病：妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、新生儿一过性胆汁淤积、胆结石、胆汁性肝硬化等。
治疗
PFIC治疗包括对症治疗、药物治疗、外科手术治疗和肝移植。目的是缓解症状，改善营养状态，纠正维生素缺乏以及腹水、食管静脉曲张破裂出血等并发症。
1.对症治疗
膳食提供中链三酰甘油，改善患儿营养状态。服用脂溶性维生素和水溶性维生素。保证充足的阳光照射和钙摄入。
2.药物治疗
熊去氧胆酸对三型PFIC都有效，是所有类型患儿的初始治疗选择。剂量10～30mg/（kg·d）。熊去氧胆酸可以竞争初级胆汁酸在小肠的重吸收，有效取代其肠肝循环，促进其排出，从而缓解胆汁淤积对肝细胞的损伤。对于PFIC-2型患者，其原发缺陷直接影响胆盐从微管流出，应用熊去氧胆酸疗效欠佳。熊去氧胆酸对PFIC-3无MDR3表达的患者无效。
考来烯胺可以用来缓解胆汁淤积性瘙痒。苯扎贝特和S-腺苷蛋氨酸的疗效有待于验证。
3.外科治疗
胆汁分流术是主要术式，包括部分胆汁分流术和回肠旁路手术两大类，部分PFIC-1和PFIC-2型患者可受益。
4.肝移植
是三型PFIC患者最为有效、彻底，也是最后考虑的治疗方案。
预后
PFIC预后取决于其亚型及基因缺陷的严重程度，也与是否在早期得到适当的干预有关。
IgG4相关性疾病
概述
IgG4相关性疾病（IgG4relateddisease，IgG4-RD）是一类原因不明的慢性、进行性炎症伴纤维化和硬化的疾病。主要特征为血清IgG4水平显著增高，受累器官组织由于大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润伴纤维化而发生肿大或结节/硬化性病变。
病因和流行病学
病因尚不清楚，可能与遗传易感性、环境因素、感染、过敏等因素相关。研究显示IgG4-RD患者外周血和组织浸润的浆母细胞升高，并与疾病活动有关。
滤泡辅助T细胞（FollicularhelperTcell,Tfh细胞）、Th2细胞及其细胞因子也可能参与了IgG4-RD的发生、发展。调节性T细胞（RegulatoryTcell,Treg细胞）在IgG4-RD患者外周血和组织浸润均增加，Treg细胞分泌的IL-10和Th2型细胞因子均有助于促进B细胞向IgG4+细胞分化，TGF-β可促进纤维化发展。
该病好发于中老年男性，男女比例（2～3）:1。由于认识时间较短，各国发病率不详，日本报道的发病率为2.8/～10.8/，而我国尚缺乏流行病学资料。
临床表现
IgG4-RD是一种多器官、多系统受累的疾病，可累及几乎全身所有器官和组织。临床表现多种多样，患者因不同器官受累就诊于不同专科，容易漏诊。该病多数患者起病缓，慢性进展。可以单器官起病，逐渐累及多个器官，也可以多种器官同时发病。少数患者病程呈自限性。
泪腺、唾液腺为最常见受累器官。主要表现为对称性、无痛性泪腺，颌下腺或腮腺肿大，硬结，伴或不伴有鼻窦炎或眼外肌增厚。消化系统受累可表现为自身免疫性胰腺炎、硬化性胆管炎、硬化性肠系膜炎等，临床可出现腹部隐痛、腹胀、消化不良、黄疸等。肺部受累时可表现为支气管壁增厚、肺间质病变、肺部结节/肿块以及胸膜增厚等，患者可无症状或咳嗽、气短及喘憋等。腹膜后纤维化或腹主动脉周围炎也是较常见的临床表现之一，主要为腹主动脉周围软组织增厚，可包绕输尿管造成输尿管狭窄和肾盂积水，少数患者发生腹主动脉瘤。临床表现为腹痛、腰痛或下肢水肿等。约6％的患者发生IgG4相关性肾脏疾病，多表现为小管间质性肾病、肾盂占位性病变、输尿管管壁增厚或肾脏肿块样病变。
其他受累器官包括甲状腺（硬化性甲状腺炎）、前列腺等。中枢神经系统病变少见，如自身免疫性垂体炎、肥厚性硬脑膜炎、颅内炎性假瘤等，患者可出现头痛、尿崩症、垂体功能减低等。除上述器官受累外，多数IgG4-RD患者合并浅表或深部淋巴结肿大。另外，约半数患者有过敏相关病史，可以伴发哮喘。该病发热等全身症状少见，仅占＜5％。
辅助检查
1.实验室检查
约1/3的患者血常规显示嗜酸细胞升高。本病特征性改变为血清IgG4升高。此外，半数以上患者血清IgG、IgE以及炎性指标如血沉、C反应蛋白升高。
2.影像学检查
主要表现为受累器官组织肿大或肿块影，如泪腺、颌下腺或腮腺肿大；胰胆管受累可见胰腺弥漫性（腊肠样）或局灶性（胰头、胰体或胰尾）肿大，胆囊或胆总管壁增厚，胆管或胰管狭窄或扩张；腹膜后受累可见腹膜后不规则的软组织影，边界清晰或模糊，可包绕腹主动脉、髂动脉、下腔静脉、输尿管等，部分伴有主动脉瘤；肺部可表现为结节、肿块、磨玻璃影、肺间质改变、支气管壁增厚或胸膜增厚等。此外，还可能出现肾脏、肾盂肿块，硬化性纵隔炎、硬脑膜增厚、脑垂体肿大等。
3.病理诊断
病理学特征：大量淋巴细胞和浆细胞浸润，淋巴滤泡形成，可见嗜酸细胞浸润，伴轮辐状或席纹状纤维化和硬化、闭塞性静脉炎。免疫组化检查IgG4+浆细胞增多，＞10/HPF，IgG4/IgG＞40％。
诊断
一个或多个器官肿大、硬化，伴血清IgG4升高，组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润者需考虑IgG4-RD。年国际诊断标准见表56-1。
临床高度怀疑，但不满足上述综合诊断标准者，如果满足器官特异性诊断标准，如IgG4相关性米库利兹病、自身免疫性胰腺炎、肾脏病、自身免疫性垂体炎等，也可明确IgG4-RD的诊断。
鉴别诊断
IgG4-RD可累及全身不同脏器，临床需与其他累及该器官的疾病进行鉴别。此外，血清IgG4升高可见于多种疾病，如恶性肿瘤、结缔组织病、系统性血管炎、慢性感染、过敏性疾病、炎性肌纤维母细胞瘤、Castleman病、罗道病等。该指标对疾病诊断的敏感性较高，但特异性低。此外，上述需要进行鉴别的疾病除血清中IgG4可能升高外，受累器官病理中也可出现较多IgG4阳性的浆细胞浸润，临床需给予高度重视，需要结合患者临床表现和病理学特征加以鉴别。治疗
IgG4-RD的治疗原则如下：有症状且病情活动的患者需要治疗；无症状，但合并重要脏器受累，如胰腺、胆道、肾脏、主动脉、纵隔、中枢神经、腹膜后和肠系膜等，且病情进展者也需治疗。临床症状轻、进展慢，非重要脏器受累者，如仅有淋巴结病或颌下腺肿大，应衡量利弊后决定治疗或观察。
糖皮质激素是诱导缓解的一线药物，通常推荐使用中等剂量[泼尼松0.5～0.6mg/（kg·d）]，病情严重者可适当加大糖皮质激素用量[泼尼松0.8～1mg/（kg·d）]。治疗2～4周病情控制后逐渐减量，至小剂量长期维持（泼尼松≤10mg/d）。
联合使用免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、环孢素等，可能增加疗效，有助于糖皮质激素减量和减少复发。对于病情较重，多个脏器受累以及血清IgG4明显升高的患者，可以在初始治疗即联用免疫抑制剂，有助于维持疾病稳定。糖皮质激素禁忌或难治性患者可用利妥昔单抗。
此外，对于器官梗阻造成的损伤，如腹膜后纤维化导致的输尿管梗阻、胰胆管病变导致的胰管或胆道梗阻，急性期需要植入支架缓解梗阻症状，迅速改善器官功能。
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