儿科遗传病星期五Episode
儿科遗传病星期五
PEDIATRICSFRIDAY
EPISODE
FDA反义寡核苷酸疗法治疗DMD
JAMA如何预防父母向NICU新生儿传播金黄色葡萄球菌？
Pediatrics母乳喂养与儿童早期感染的关系
JClinOncol儿童ALL移植前预处理全身放疗还是化疗好呢？
NatureMedicine高危儿科癌症的全基因组分析计划指导治疗
卡西莫森（casimersen）
杜氏肌营养不良（Duchennemusculardystrophy，DMD）是一种X连锁的、编码微抗肌萎缩蛋白的基因缺陷所致的综合征，临床症状包括肌无力、生长延迟、心肌病、骨折和认知行为障碍，2-3岁起病，20岁左右死于呼吸衰竭或心肌病。
《第50期儿科遗传病星期五》节目的“前沿医学”和大家介绍了腺病毒基因治疗杜氏肌营养不良的1/2a期临床试验。《第60期儿科遗传病星期五》《第期儿科遗传病星期五》节目中还介绍过2个新药维托拉森（viltolarsen）和戈洛迪森（golodirsen），治疗53号外显子跳跃突变的杜氏肌营养不良。
卡西莫森（casimersen）是一种反义寡核苷酸，与肌营养不良蛋白的mRNA前体的45号外显子结合，目的是在有45号外显子跳跃突变的患者体内中产生一种内部截短的肌营养不良蛋白。年2月，FDA批准卡西莫森（casimersen）治疗45号外显子跳跃突变的杜氏肌营养不良患者。
《卡西莫森的所有相关信息》FDA官方网站，年2月(1)
这项正在进行的、双盲、安慰剂对照、多中心研究，旨在评估卡西莫森在门诊患者中的安全性和有效性，计划招募名、年龄7～13岁的患者，随机给予卡西莫森或安慰剂治疗。在96周的双盲期之后，所有患者开始额外的、48周的、开放标签治疗期。43例患者被纳入了中期评估，中位年龄9岁，白人占86%。
基线和第48周的肌肉活检组织的中期分析中，卡西莫森组的45号外显子跳跃突变水平显著增加（P0.），营养不良蛋白的表达从基线时的正常水平的0.93%上升到正常水平的1.74%，肌营养不良蛋白表达的增加与外显子跳跃水平呈正相关。
新生儿感染
新生儿的感染主要是呼吸系统、胃肠道系统感染，严重者可发展为脓毒症或脑膜炎/脑炎。其中最常见的是呼吸道合胞病毒、副流感病毒、流感病毒、轮状病毒、肠道病毒等。呼吸道合胞病毒和副流感病毒都是是单链RNA病毒，通过眼睛和鼻腔黏膜接触传染。
去年11月份，我们曾经聊过新生儿感染中十分常见的呼吸道合胞病毒感染，感兴趣的朋友可以重复收听《第20期儿科遗传病星期五》。
《多中心、横断面研究：不发烧、急性中耳炎婴儿的侵入性细菌感染》Pediatrics，年1月(2)
该研究旨在确定不发烧的、急性中耳炎（AOM）患儿侵袭性细菌感染的患病率和不良事件。这项多中心、横断面研究招募了急诊科就诊的、例、≤90天的、不发热的婴儿。通过在血液或脑脊液培养，来诊断菌血症和脑膜炎。
进行血培养的名婴儿中没有发现菌血症；进行脑脊液培养的例婴儿中也没有发现细菌性脑膜炎；接受30天随访的名婴儿中只发现1例淋巴结炎和1例培养阴性脓毒症。
结论：临床诊断为急性中耳炎的、不发烧的婴儿，侵袭性细菌感染发生率低，不良事件发生率低。
《系统综述：副肠孤病毒中枢神经系统感染后新生儿和幼儿的神经和神经发育结果》Lancet：ChildAdolescentHealth，年8月(3)
副肠孤病毒是新生儿和幼儿中枢神经系统感染的主要原因，与神经后遗症和神经发育迟缓有关。综述对20项临床研究进行综述，目的是评估3月龄以下出现副肠孤病毒中枢神经感染的患儿，直至16岁时的短期、中期和长期神经后遗症和神经发育迟缓情况。
荟萃分析显示，随着时间的推移，儿童神经后遗症的比例不断升高：短期随访为5%，长期随访上升至27%。而且长期随访中，怀疑有神经发育迟缓的儿童比例≥9%.
结论：研究表明长时间随访的重要性，最好对曾有中枢神经系统的学龄前或学龄儿童（5-6岁）进行随访。虽然临床表现不严重，但随着时间的推移，有相关神经后遗症和神经发育迟缓的比例越来越高。
《随机对照研究：重症监护病房中父母向新生儿传播的金黄色葡萄球菌的风险》JAMA，年1月(4)
金黄色葡萄球菌是新生儿重症监护病房（NICU）相关感染的主要病原菌。父母身上定植的金黄色葡萄球菌是一种公认的、侵袭性金黄色葡萄球菌在NICU中传播的原因。该研究旨在讨论给予父母鼻内莫匹罗星和外用洗必泰，是否能减少新生儿金黄色葡萄球菌感染。研究纳入了例NICU住院的新生儿、和他们的父母，父母存在金黄色葡萄球菌定植问题。父母分别使用莫匹罗星和洗必泰预防细菌传染（积极治疗）、或安慰剂对照组，共5天。婴儿中55%为男婴；76%单产；平均出生体重g；76%阴道分娩；平均父母年龄为31岁。
90天内金黄色葡萄球菌定植率38.9%，56.8%的菌株与父母携带的菌株一致。在干预组和安慰剂组中，定植金黄色葡萄球菌比例分别为14.6%和28.7%（风险比0.43），定植球菌比例分别为31.4%和45.5%（风险比0.57）。
结论：与安慰剂相比，父母鼻内莫匹罗星和外用洗必泰可显著减少新生儿金黄色葡萄球菌定植。然而，需要进一步的研究来重复这些发现并评估其普遍性。
《前瞻性研究：新生儿早期脓毒症中大肠杆菌的兴起，急需新的预防策略》Lancet:ChildAdolescentHealth，年4月(5)
新生儿早期脓毒症的定义是，在出生后72小时内从血液或脑脊液培养中分离致病菌，并接受5天的抗生素治疗或抗生素治疗直至死亡。这个前瞻性研究包括一群出生在胎龄≥22周、出生体重g的、患早期脓毒症的新生儿，旨在评价-年间足月儿和早产儿中早期脓毒症的发病率、微生物学变化和死亡率。
在例新生儿总，共检出例早期脓毒症。其中胎龄在22-28周的婴儿中发生率最高，达18.47‰。早产儿中最常见的病原菌为大肠杆菌（51.9%）；足月婴儿中最常见的病原菌为B组链球菌（51.9%）。新生儿经验性抗生素治疗最常见的包括氨苄西林和庆大霉素；但只有22.2%的大肠杆菌菌株对氨苄西林敏感；有7.8%的大肠杆菌菌株对氨苄西林和庆大霉素均耐药。29.0%的早产儿死亡，足月婴儿没有死亡。与-年的监测相比，极低出生体重儿的大肠杆菌感染率较前上升。
结论：在这项研究证实了早期脓毒症在新生儿中预防大肠杆菌感染和B组链球菌感染的重要性；虽然氨苄西林和庆大霉素在大多数情况下仍是有效的抗生素，但应持续监测致病菌抗生素敏感性。
《以人口为基础的出生研究：母乳喂养与儿童早期感染》Pediatrics，年11月(6)
关于母乳喂养和≥1岁的儿童感染之间关系尚不确定。这项以人口为基础的出生队列中，调查了母乳喂养的时长与1～3岁儿童因感染住院的风险的关系，共纳入对母婴。
母乳喂养的中位持续时间为7.6个月，纯母乳喂养2.1个月，其中名婴儿3岁前因感染住院。母乳喂养时间越长，因感染而住院的风险越低4%（风险比0.96；P0.），这种关联性最强的时候是在1岁以内。对于纯母乳喂养的婴儿，因感染住院风险降低12%（风险比0.88；P=0.）。母乳喂养和1～3岁无需住院的感染之间没有保护性关联。
结论：延长母乳喂养时间，特别是纯母乳喂养时间，可以预防出生后第一年因感染住院的风险，但不能预防无需住院的感染的发生。
急性淋巴细胞白血病的治疗
急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤（acutelymphoblasticleukemia/lymphoma，ALL/LBL）是儿童最常见的癌症形式，约占儿童期恶性肿瘤的30%。
治疗采取多药物方案，分诱导期、巩固期、维持期，并包括针对中枢神经系统的治疗。诱导阶段的目标是初步完全缓解；常用药物包括长春新碱、泼尼松、甲氨蝶呤、依马替尼、达沙替尼；最常见的危及生命的不良事件包括肿瘤溶解综合征、血栓形成、出血和感染。巩固阶段的目标时预防白血病细胞再生、降低残余肿瘤负荷、预防耐药性；常用药物包括阿糖胞苷、甲氨蝶呤、柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺、依托泊苷等。维持治疗期间患者继续接受低强度的持续药物治疗，包括6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、长春新碱、泼尼松等。
今年2月份，我们曾经聊过儿童急性淋巴细胞白血病，感兴趣的朋友可以重复收听《第70期儿科遗传病星期五》。
《FORUM研究：儿童急性淋巴细胞白血病的全身放疗或化疗预处理的非劣效III期研究》JournalofClinicalOncology，年2月(7)
儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者行异基因造血干细胞移植（HSCT）前预处理使用全身放疗（TBI）是有效的，但是长期副作用严重。FORUM研究是一项随机、对照、开放标签、国际、多中心、III期、非劣效性研究，目的是评价移植前预处理使用化疗是否可以替代全身放疗。研究对象是例、诊断年龄≤18岁、移植前年龄4～21岁、移植前完全缓解、HLA相容的移植病例，被随机分配到12Gy全身放疗联合依托泊苷（全身放疗组）、或氟达拉滨+塞替哌/thiotepa+白消安或苏消安联合化疗（化疗组）。
中位随访时间为2.1年，与化疗相比，全身放疗组患者的2年总生存率显著升高（91%vs75%，P0.0）。两组2年累积复发率分别为12%和33%（P0.0）；治疗相关死亡率分别为2%和9%（P=0.）。
结论：与化疗相比，全身放疗联合依托泊苷治疗可改善生存、降低复发风险。作者推荐≥4岁的、高危急性淋巴细胞白血病患儿使用全身放疗+依托泊苷作为移植前预处理方案。
《多中心、回顾性、队列研究：在酪氨酸激酶抑制剂之前的时代，B细胞急性淋巴细胞白血病合并ABL类基因融合患者的预后》LancetHaematology，年1月(8)
在新诊断的、急性淋巴细胞白血病患儿中，约3%携带除BCR-ABL1以外的、ABL类基因融合，酪氨酸激酶抑制剂可以靶向治疗此类白血病。该研究的目的是评价在酪氨酸激酶前抑制剂出现前、携带ABL类融合基因的、B细胞急性淋巴细胞白血病的儿科患者的基线特征和预后。这个多中心回顾性队列研究纳入了例急性淋巴细胞白血病患儿，他们存在以下基因变异：ABL1融合基因阳性33%、ABL2融合基因阳性7%、CSF1R融合基因阳性8%和PDGFRB融合基因阳性52%。
所有患儿5年无事件生存率为59.1%，5年总生存率为76.1%，5年累积复发率31.0%。66%在诱导治疗结束时最小残余疾病≥1%，在ABL2基因融合和PDGFRB基因融合阳性的患者中最常见，分别为86%和88%。诱导治疗结束时，最小残余疾病≥1%则预后不良。接受异体干细胞移植的患者5年累积复发率更低（17.8%vs45.1%），但两组间生存期没有差异。
结论：携带ABL基因融合B细胞急性淋巴细胞白血病的儿童，尽管在第一次缓解时使用了高风险的化疗方案和频繁的造血干细胞移植，但没有酪氨酸激酶抑制剂的情况下，预后较差。因此，应当考虑将酪氨酸激酶抑制剂作为这类患者的一线治疗方案。
《儿童肿瘤组AALL研究：新诊断的T淋巴母细胞淋巴瘤的成功结局》JournalofClinicalOncology，年10月(9)
儿童肿瘤组AALL研究评估了卡氏化疗方案为基础的（Capizzi-based）、甲氨蝶呤/培门冬酶（C-MTX）多药化疗对新诊断的、儿童T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LL）的安全性和有效性，并分析了奈拉滨（nelarabine）治疗高危患者的初步数据。该试验纳入了名、1-31岁的患者。高危患者定义为，在诊断时骨髓中存在≥1%的微小可检测疾病（MDD）或接受过类固醇治疗。诱导失败定义为，在4周诱导结束时未能达到部分缓解。所有患者均接受ABFM甲氨蝶呤/培门冬酶强化治疗方案，高危患者被随机分配至联合、或不联合奈拉滨治疗，诱导失败的患者均给予ABFM甲氨蝶呤/培门冬酶方案联合奈拉滨。
在诱导结束时，98.8%的参与者部分缓解。4年无事件生存率和总生存率分别为84.7%和89.0%。高危组和标准风险组、或不同治疗方案组的不带病生存率没有差异。疾病分期、肿瘤缓解和诊断时的微小可检测疾病水平并没有导致无事件生存率显著差异。奈拉滨治疗对高危患者没有显示出优势。中枢神经系统复发仅4例。
结论：对新诊断的、T淋巴母细胞淋巴瘤患儿，ABFM甲氨蝶呤/培门冬酶方案达到了良好的无事件生存率和总生存率。
《病例队列研究5年随访结果：儿童淋巴母细胞白血病的低强度治疗后残留疾病水平与预后的关系》Blood，年1月(10)
历史数据显示，大约40%的急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿仅通过抗代谢药物为主的化疗方案方可治愈。但如何识别极低风险（VLR）患儿仍不确定。在诱导治疗第19天，基于表征和最小残留疾病（MRD）水平0.01%的组合，选择出的患儿在低强度治疗后即可到达很好的结局。这项研究旨在分析诱导缓解早期、最小残留疾病水平在0.%到0.01%之间的、极低危疾病患儿接受低强度方案治疗的结局。研究共分析了名、前体B细胞急性淋巴细胞白血病最小残留疾病、临床病理特征较好的患儿。参与者诱导治疗第19天最小残留疾病水平0.01%。
最少随访5年后，5年无事件生存率为89.5%，总生存率为95.5%。其中，29例患者的最小残留疾病介于0.%和0.01%之间，其5年复发率显著高于无法检测到的残留疾病的患者（17.2%vs5.3%；P=0.02）。
结论：通过降低治疗强度可以成功地治疗极低危的、急性淋巴细胞白血病患儿，并建议使用更敏感的MRD检测方法进一步完善极低危疾病的分类标准。
高危儿科癌症的全基因组分析计划指导治疗
《零儿童癌症计划：全基因组、转录组和甲基组分析提高了高危儿科癌症的可治疗靶点发现》NatureMedicine，年11月(11)
零儿童癌症计划是一项精确的医疗计划，旨在帮助那些罕见的、预后差、复发/难治性癌症的儿童。该计划利用肿瘤和种系全基因组测序（WGS）和RNA测序（RNAseq）对例高危儿童癌症患者的肿瘤进行分析，发现例、值得报告的、分子水平畸变，93.7%的患儿有至少一个种系或躯体畸变，71.4%的患儿存在治疗靶点，5.2%的患儿诊断被修正。其中，76例中枢神经系统肿瘤的患儿中，有71.1%通过甲基化分析确诊。到目前为止，43名患者接受了推荐治疗，31%病情缓解。
结论：全基因组、转录组和甲基组分析解决了几乎所有高危癌症的分子基础，为一些患者带来了临床益处。
欧洲儿童和青少年的COVID-19发病特点
《多国、多中心队列研究：欧洲儿童和青少年的COVID-19发病特点》Lancet:ChildAdolescentHealth，年9月(12)
这项多中心队列研究涉及来自25个欧洲国家的、82个卫生机构，使用儿科结核病网络（ptbnet）及其儿科传染病专家和儿科肺病专家组成了研究小组，收录了所有≤18岁的、SARS-CoV-2病毒感染的患儿共例，中位年龄为5.0岁，1/4有基础疾病，62%住院，48人ICU住院，25人需要机械通气，中位持续时间7天。
在多变量分析中，需要ICU住院的显著危险因素包括：年龄1个月（风险比5.06）、性别男性（风险比2.12）、有基础疾病（风险比3.27），下呼吸道感染症状或体征（风险比10.46）。最常用的抗病毒药物：羟氯喹（7%）、瑞德西韦（3%）、洛匹那韦-利托那韦（1%）和奥司他韦（1%）。最常用的免疫调节剂：糖皮质激素（4%）、免疫球蛋白（1%）、妥珠单抗（1%）、阿那白滞素（1%）和西妥昔单抗（1%）。儿童病死率0.69%，在研究结束时，4%仍有症状或需要呼吸支持。
结论：COVID-19通常是一种轻微的儿童疾病，包括婴儿，致命结局是罕见的。这些数据也反映了具体治疗方案的不确定性，急需更多的关于药物治疗的数据指导。
参考文献
1. FDA.FullDescriptionofAMONDYS45(casimersen).
