侵袭性真菌病（invasivefungaldisease,IFD)系指真菌侵入人体，在组织、器官或血液中生长、繁殖，并导致炎症反应及组织损伤的疾病。

在本版诊治原则中“侵袭性真菌病”的概念代替了此前的“侵袭性真菌感染”。

流行病学

诊断标准

IFD的诊断分层为确诊IFD、临床诊断IFD、拟诊IFD以及未确定IFD，具体诊断标准如下。

一、确诊IFD

（一）深部组织真菌感染

1.霉菌：相关组织存在损害时（镜下可见或影像学证据确凿），在针吸或活检取得的组织中，采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌）；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。

2.酵母菌：从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本，通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝；或在通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位（不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织），在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性；或脑脊液经镜检（印度墨汁或黏蛋白卡红染色）发现隐球菌或抗原反应呈阳性。

3.肺孢子菌：肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。

（二）真菌血症

血液真菌培养出现或获得霉菌（不包括曲霉菌属和除马尔尼菲青霉的其他青霉属）、念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。

二、临床诊断IFD

具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准。

三、拟诊IFD

具有至少1项宿主因素、1项临床标准，而缺乏微生物学标准。

四、未确定IFD

具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。

治疗原则

抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗和目标治疗，但不一定与IFD的诊断级别相对应。

一、预防治疗

1.初级预防：是指在具有发生IFD高危因素的患者中，在出现感染症状前预先应用抗真菌药物以预防真菌感染的发生。适合进行预防治疗的患者包括：接受异基因造血干细胞移植的患者、急性白血病初次诱导或挽救化疗的患者、预防中性粒细胞减少持续大于1周（如骨髓增生异常综合征）的患者、伴有严重中性粒细胞缺乏或接受抗胸腺球蛋白（ATG）治疗或造血干细胞移植的重症再生障碍性贫血（再障)患者等。预防性治疗的疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素的改善，如造血干细胞移植后患者造血重建且停用免疫抑制剂、接受化疗或重型再障患者中性粒细胞恢复（中性粒细胞0.5×/L），可终止预防。对于预计中性粒细胞缺乏/SPAN7d的患者不推荐进行抗真菌预防治疗。

初级预防推荐的抗真菌药物：⑴化疗中中性粒细胞缺乏症患者：氟康唑（50～mg/d)、伊曲康唑、泊沙康唑（mg3次/d)；⑵异基因造血干细胞移植患者：伊曲康唑、米卡芬净（50mg/d）、卡泊芬净（50mg/d）、泊沙康唑、氟康唑（～mg/d口服或静脉点滴)。

2.再次预防：是指对既往有确诊或临床诊断IFD病史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓解后再接受化疗或造血干细胞移植并会导致长期中性粒细胞缺乏或重度免疫抑制时，给予能够覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌药物以预防真菌感染的复发或新发IFD。再次预防的疗程应涵盖患者中性粒细胞缺乏期、移植后至少3个月或至停用免疫抑制剂。

再次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌有效的药物，包括伊曲康唑（mg/d输液序贯口服mg2次/d)、伏立康唑（mg2次/d静脉或口服)、以及卡泊芬净、米卡芬净或两性霉素B及其脂质体。

二、经验治疗

经验治疗是指对于具有IFD危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗4～7d无效的持续不明原因的中性粒细胞缺乏发热或起始抗细菌有效但3～7d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。经验治疗以发热为起始点，不需要具备任何微生物学或影像学证据，其目的在于早期开始应用抗真菌药物以降低IFD的相关病死率，并已成为临床上的标准治疗方案。在进行经验治疗的同时，也应积极寻找感染病灶，进行微生物学和影像学检查，患者情况允许时也应进行纤支镜或活检等检查，以利于IFD的诊断及经验治疗的调整。

经验治疗的推荐药物为：伊曲康唑（mg1次/12h静脉点滴4剂，随后mg1次/d静脉点滴）、卡泊芬净（70mg/d静脉点滴1剂，随后50mg/d静脉点滴）、脂质体两性霉素B（3mg·kg-1·d-1静脉点滴）、两性霉素B（0.5～1.5mg·kg-1·d-1静脉点滴）、伏立康唑（6mg/kg1次/12h静脉点滴2剂，随后4mg/kg1次/12h静脉点滴，或mg2次/d口服）、米卡芬净（～mg/d)。

三、诊断驱动治疗

诊断驱动治疗是指当患者出现广谱抗生素治疗无效的持续中性粒细胞缺乏发热时，同时合并有IFD的微生物学标志（如GM/G试验阳性、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（如肺部CT出现曲霉菌感染的典型改变等），而又不能达到确诊或临床诊断时给予的抗真菌治疗。

诊断驱动治疗的推荐药物与经验治疗基本相同，但对于真菌感染的病原更具针对性，可以选择的药物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B及其脂质体。

四、目标治疗

目标治疗是指患者达到临床诊断或确诊IFD后进行的抗真菌治疗。由于感染真菌的原菌较明确，可依据真菌种类、药物抗菌谱、性价比及病人的具体情况选择用药。

1.侵袭性念珠菌病

⑴念珠菌血症：对于非中性粒细胞缺乏患者，氟康唑（mg/d静脉点滴1剂，随后mg/d静脉点滴）、卡泊芬净（70mg/d静脉点滴1剂，随后50mg/d静脉点滴）和米卡芬净（mg/d静脉点滴）均为初始治疗的推荐药物；两性霉素B和伏立康唑、伊曲康唑可作为备选药物。若病情严重或有唑类预防史，则首选为棘白菌素类药物。对于粒细胞缺乏伴有念珠菌病的患者，棘白菌素和脂质体两性霉素B可作为首选用药；若无唑类预防史，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑也可作为初始治疗的药物；对于光滑念珠菌、棘白菌素类药物推荐为首选，其次为脂质体两性霉素B；对于近平滑念珠菌，氟康唑和脂质体两性霉素B推荐为首选；对于克柔念珠菌，可选择的药物为棘白菌素类、脂质体两性霉素B、伏立康唑。同时，对于念珠菌血症患者应考虑拔出中心静脉置管。

⑵播散性念珠菌病：对临床情况稳定、没有中性粒细胞缺乏的患者使用氟康唑mg/d静脉点滴或伊曲康唑静脉注射。治疗无效或临床情况不稳定的患者，可选择两性霉素B或其脂质体、伏立康唑、卡泊芬净或米卡芬净。

⑶念珠菌性脑膜炎/脓肿：首选两性霉素B或其脂质体，加或不加5-氟胞嘧啶，应用数周后改为氟康唑静脉点滴（～mg/d),对于脓肿患者可于手术干预。伏立康唑或棘白菌素类药物可作为备选。

⑷泌尿生殖系统念珠菌病：氟康唑或伊曲康唑静脉注射治疗2周。治疗无效者可使用两性霉素B或其脂质体，或卡泊芬净、米卡芬净。对于泌尿系霉菌球建议外科手术切除。

2.侵袭性曲霉菌病：根据国内外的临床试验及用药经验，对于肺部或播散性曲霉菌感染，首选药物为伏立康唑（6mg/kg静脉点滴1次/12h共2剂，随后4mg/kg静脉点滴1次/12h或口服mg1次/12h)。两性霉素B及其脂质体、伊曲康唑、卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑也可作为备选药物进行初始或挽救治疗。

3.接合菌病：接合菌病多为毛霉和根霉菌属感染引起，药物治疗推荐为脂质体两性霉素B（3～4mg·kg-1·d-1静脉点滴）、泊沙康唑（mg3次/d)或两者联合治疗。若累及皮肤软组织、鼻窦-眼眶-脑等部位，可考虑手术切除以减少真菌负荷、清除坏死病灶，降低病死率。

4.肺孢子菌病：免疫功能低下伴肺孢子菌肺炎患者，推荐治疗药物为复方新诺明（SMZ/TMP），剂量为SMZ18.7～25mg/kg及TMP3.75～5mg/kg，每6小时口服1次，疗程常为2～3周。对于不能口服复方新诺明（如对磺胺过敏）的患者，可口服伯氨喹（30mg/d)加克林霉素（mg3次/d),或静脉注射喷他脒（4mg·kg-1·d-1)治疗。

5.隐球菌病：对隐球菌脑膜炎、中重度非中枢神经系统感染或播散性感染、重度隐球菌肺炎建议联合使用脂质体两性霉素B（3～4mg·kg-1·d-1静脉点滴）和5-氟胞嘧啶（mg·kg-1·d-1分4次静脉点滴）治疗至少2周，症状控制后口服氟康唑（～mg/d)治疗2个月，再序贯口服氟康唑（～mg/d)维持治疗6～12个月，或伊曲康唑（mg/d)维持治疗，疗程长短应考虑患者的免疫状态。对于轻度非中枢神经系统的念珠菌感染，建议氟康唑（mg/d）或伊曲康唑（mg/d)治疗6～12个月。

6.手术干预：下列情况可能需要手术干预：⑴急性咯血；⑵为了获得组织学诊断；⑶预防已有累及血管的真菌病灶出血；⑷去除残留病灶以防再次化疗或造血干细胞移植后疾病复发。

五、联合治疗

一般IFD的治疗通常采用单药治疗，而近年来由于单药标准治疗失败或不能耐受，多部位、多株耐药真菌感染的增多，以及为扩大经验治疗抗真菌谱的覆盖范围并增强疗效，在三唑类、多烯类和棘白菌素类抗真菌药物中，应用两种药物进行联合治疗的方案也逐渐增多。但联合治疗可能有一定的地位，但仍需进一步临床研究证实。

对于挽救性治疗，目前仍需从临床上根据患者的获益与风险判断是否进行联合治疗。

疗效评判

一、预防治疗有效的评判指标

1.开始抗真菌治疗至停药后7d内无新发IFD或原有真菌感染复发；

2.治疗期间未因药物副作用或不能耐受而停药。

二、经验治疗或诊断驱动治疗有效的评判指标

1.开始抗真菌治疗至停药后7d内无新发真菌感染；

2.开始治疗至停药后7d内患者存活；

3.治疗期间未因药物副作用或缺乏疗效导致停药；

4.开始治疗后患者在中性粒细胞缺乏期间退热；

5.确诊或临床诊断IFD在治疗结束时达到完全或部分有效。

三、目标治疗的疗效评判标准

（一）有效

1.完全缓解：患者在观察期内存活，IFD相关的症状和体征、影像学异常全部消失，微生物学证据提示真菌清除。

2.部分缓解：患者在观察期内存活，IFD相关的症状和体征、影像学异常有所改善，微生物学证据提示真菌清除。

（二）无效

1.稳定：患者在观察期内存活，IFD相关的症状和体征无改善，且临床、影像学和微生物学综合评估未提示疾病进展。

2.疾病进展：临床、影像学和微生物学综合评估提示疾病进展，包括临床症状及体征加重或恶化，影像学出现新发病灶或原感染灶加重或扩大，可持续分离出真菌或活检阳性。

3.死亡：与IFD直接或间接相关的各种原因导致的死亡。

[本资料由朱明恕主任医师根据《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第四次修订版）》（）编写]

[注：该诊断标准与治疗原则刊登于《中华内科杂志》年第8期。如欲全面详尽了解，请看全文]

作者：朱明恕

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